AA se centra principalmente en las rutas nacionales en EE.UU., pero la aerolínea opera vuelos directos a todos los continentes excepto África.
En colaboración con sus socios de la alianza Oneworld (principalmente British Airways e Iberia), suele ofrecer las tarifas más baratas desde Europa a EE. UU., principalmente desde Alemania, Reino Unido o Austria.
American Airlines opera un servicio directo entre Praga y Filadelfia y, a partir del 8 de mayo de 2020, Chicago.
Por el contrario, los vuelos nacionales independientes dentro de EE.UU. suelen ser muy caros, con precios a partir del 220 EUR por un billete de ida y vuelta. El momento ideal para reservar vuelos con AA es, clásicamente, entre 2 y 4 meses antes de la salida.